Les Avancées dans la Myasthénie Auto‑Immune

Si vous êtes un professionnel de santé, découvrez ici un traitement innovant sur la plateforme Intertio avec la molécule Efgartigimod alfa.

Préambule

Il existe différentes formes de myasthénie ou myasthénia gravis. La myasthénie est une pathologie neuromusculaire caractérisée par une faiblesse musculaire anormale et fluctuante. 

• Myasthénie auto‑immune généralisée : la forme la plus fréquente en terme de prévalence; elle affecte plusieurs groupes musculaires, notamment ceux responsables de la respiration et de la déglutition.

• Myasthénie oculaire : forme limitée aux muscles des paupières et des yeux, provoquant un ptôsis (paupières tombantes) et une diplopie (vision double).

• Myasthénie congénitale : due à des mutations génétiques héréditaires affectant la jonction neuromusculaire.

• Myasthénie transitoire du nouveau‑né : causée par la transmission maternelle d'anticorps à travers le placenta.

Qu'est‑ce que la Myasthénie Auto‑Immune ?

La myasthénie auto‑immune est une maladie neuromusculaire rare qui touche environ 10 à 20 personnes sur 100 000. Elle se manifeste par une faiblesse musculaire fluctuante et une fatigabilité anormale des muscles volontaires. La myasthénie affecte aussi bien les muscles des membres que ceux impliqués dans des fonctions essentielles comme la respiration, la déglutition et la vision.

Les premiers symptômes sont souvent oculaires. Souvent la maladie débute par un ptôsis; la paupière tombe car le muscle de la paupière ne fonctionne plus correctement. Le patient a une vision double. 

Les symptômes peuvent évoluer vers une myasthénie généralisée avec une atteinte plus large des muscles.

Lorsque les muscles respiratoires sont atteints, il s'agit d'une crise myasthénique qui nécessite une prise en charge du patient en urgence. Ce type de crise surviendra au moins 1 fois dans la vie de 15% à 20% des personnes myasthéniques.

Causes et mécanismes de la Myasthénie Auto‑Immune

La myasthénie est due à un dysfonctionnement du système immunitaire, qui produit des auto‑anticorps contre les protéines du soi. Ces auto‑anticorps s'attaquent la jonction neuromusculaire, une zone essentielle à la transmission des signaux nerveux aux muscles.

1. La Jonction Neuromusculaire : Un Point Clé

Tout mouvement volontaire commence par un signal nerveux émis par le cerveau. Ce signal voyage le long des nerfs jusqu'à la jonction neuromusculaire, où il déclenche la libération d’un neurotransmetteur clé : l’acétylcholine (ACh).

• L’ACh se fixe sur les récepteurs d’acétylcholine (RACh) situés sur la membrane des cellules musculaires.
• Cette fixation provoque l’entrée d’ions, déclenchant la contraction du muscle.
• Ensuite, une enzyme appelée acétylcholinestérase détruit l’ACh pour permettre un nouveau cycle de transmission nerveuse.

2. Le Rôle des Auto‑Anticorps

Chez les patients atteints de myasthénie auto‑immune, le système immunitaire produit des anticorps anormaux qui empêchent cette transmission nerveuse en attaquant différents composants de la jonction neuromusculaire :

• Les anti‑RACh (85% des cas) : ces anticorps bloquent les récepteurs d’acétylcholine ou entraînent leur destruction.
• Les anti‑MuSK (5‑8% des cas) : ces anticorps ciblent une protéine clé qui aide à organiser les récepteurs d’acétylcholine sur la membrane musculaire.
• Les anti‑LRP4 (rare) : ces anticorps perturbent la signalisation nécessaire au bon fonctionnement de la jonction neuromusculaire.
• Formes séronégatives : dans certains cas, les patients ne présentent pas d’anticorps identifiables, rendant le diagnostic plus complexe.

3. L’Implication du Thymus dans la maladie

Le thymus se développe beaucoup in utero et au moment de la naissance. Ensuite, le thymus est toujours fonctionnel mais il involue. Il est progressivement remplacé par du tissu graisseux. 

Proche du coeur, le thymus est un organe dédié à l’éducation des lymphocytes T. A la naissance, le thymus est très gros car il est très actif. Les lymphocytes T immatures viennent de la moelle osseuse. Ils migrent dans le thymus où des cellules vont éduquer ces lymphocytes T. Il y a 2 compartiments dans le thymus :

• la zone corticale où seront éliminés les lymphocytes T qui ne seront pas suffisamment efficaces. Les lymphocytes restants seront dirigés vers la zone médullaire
• la zone médullaire où les lymphocytes T trop efficaces seront éliminés, car il y a un risque de maladie auto‑immune.

Les lymphocytes restants dits lymphocytes T naïfs vont passer en périphérie. Ils seront capable de reconnaitre des molécules qui seront présentés par les cellules présentatrices d’antigène.  

A l’origine de la myasthénie se trouve une inflammation du thymus qui va de manière anormale recruter des lymphocytes B auto‑réactifs

Le thymus est souvent anormal chez les patients myasthéniques. Deux anomalies fréquentes sont observées :

• L’hyperplasie thymique (augmentation de volume et présence anormale de lymphocytes B).
• Le thymome (tumeur du thymus), observé chez 10‑15% des patients atteints de myasthénie.

20 à 30% des patients qui ont développé un thymome développeront une myasthénie avec des anticorps à l'acétylcholine.

Dans certains cas, l’ablation du thymus (thymectomie) permet d’améliorer les symptômes en réduisant la production d’auto‑anticorps.

En effet, la recherche clinique révèle que si l’ablation du thymus était faite dès les 1ers jours de l’apparition de la maladie, probablement que le patient myasthénique entrerait en rémission car le site inflammatoire serait très vite enlevé. Initialement, le thymectomie laissait de larges cicatrices. Dorénavant, ces ablations sont réalisées par des robots, avec 4 petites incisions.

Le profil des patients atteints de myasthénie

Comme de nombreuses maladies auto‑immunes, la myasthénie touche principalement les femmes. 

• la myasthénie de la femme jeune (moins de 45 ans) représente 8 patients sur 10
• la myasthénie après 50 ans touche autant les hommes que les femmes
• la forme tardive de la myasthénie après 65 ans concernent principalement les hommes

Parcours patient : Options de Diagnostic et Tests Avancés

Le diagnostic de la myasthénie repose sur plusieurs examens :

Tests sanguins : recherche d’anticorps anti‑RACh, anti‑MuSK.

La détermination des anticorps impliqués permettra d'identifier quel sera le traitement le plus pertinent pour calmer la réponse immunitaire.

Il existe des tests ELISA (dosage d'immunoabsorption enzymatique) pour doser les anticorps contre le récepteur à l’acétylcholine et MuSK. Mais les dosages ne sont pas encore disponibles pour anticorps LRP4.

En cas de myasthénie séronégative, il y a une absence d’anticorps spécifiques (anti‑RACh ou anti‑MuSK) , le diagnostic de cette forme de myasthénie repose un  tableau clinique caractéristique composée d'une fatigabilité musculaire excessive à l’effort. Le diagnostic devrait être confirmé par 

• une étude électroneuromyographique révélant un défaut de transmission neuromusculaire

• et/ou par la réponse positive au traitement anticholinestérasique 

Enfin, si le premier dosage a été négatif, un nouveau dosage des anticorps anti‑RACh à distance du diagnostic de la myasthénie, notamment à 6‑12 mois pourra s'avérer pertinent.

Immunofluorescence : détection des anti LRP4 en établissement hospitalier

• Test au Tensilon (Edrophonium) : amélioration temporaire de la force musculaire.

• Electromyographie (EMG) : analyse de la transmission nerveuse.

• Imagerie (IRM, scanner thoracique) : pour détecter un thymome.

Symptômes de faiblesse musculaire et leurs impacts sur la Vie Quotidienne

Symptômes Principaux

Les symptômes musculaires varient en intensité et peuvent s'aggraver avec la fatigue :

• Fatigue musculaire excessive : la faiblesse augmente avec l'effort et s'améliore avec le repos.

• Troubles oculaires : ptôsis, diplopie.

• Difficultés à parler, à mâcher ou à avaler.

• Faiblesse des muscles des membres supérieurs et inférieurs.

• Problèmes respiratoires dans les cas sévères.

Conséquences sur la Vie Quotidienne

Les patients rencontrent des difficultés dans des activités simples du quotidien, telles que monter des escaliers, tenir des objets, conduire ou travailler. La maladie affecte aussi l'état psychologique en raison de son imprévisibilité. Si le système immunitaire est destabilisé par une infection saisonnière par exemple, les symptômes de la pathologie peuvent réapparaitre. A date, il n'existe pas de marqueur pour prédire la résurgence des symptômes.

Si la myasthénie impacte le quotidien des patients, ces derniers ont une espérance de vie similaire à celles aux personnes qui ne sont pas atteintes par cette maladie.

Comment vivre avec la myasthénie au quotidien : quelles adaptations du mode de vie

• ✅ Gérer l’énergie : éviter les efforts prolongés.

• ☕ Adapter l’alimentation : préférer des aliments faciles à mâcher.

• 🛏️ Porter des lunettes adaptées en cas de diplopie.

Quels sont les groupes de soutien des personnes myasthéniques 

• AFM‑Téléthon (www.afm-telethon.fr),
• Association des Myasthéniques Isolés et Solidaires : AMIS
• Myasthenia Gravis Foundation of America,
• Groupes de discussion et forums en ligne.

Quels traitements sont disponibles pour la myasthénie

Même si certains patients myasthéniques connaissent des rémissions, il n'existe pas de traitement contre la myasthénie. Les traitements actuels visent à réduire les symptômes et contrôler l’attaque immunitaire.

1. Médicaments et traitements classiques

• Anticholinestérasiques  : ces médicaments bloquent la dégradation de l’acétylcholine pour renforcer le signal nerveux.
• Corticoïdes : ces médicaments réduisent l’attaque immunitaire mais nécessitent une surveillance médicale stricte.
• Immunosuppresseurs : le traitement consiste en l'injection d'un anti‑corps pour détruire les cellules, soit pour bloquer l’action des compléments soit pour bloquer l’action des récepteurs FcRn qui recycle les immunoglobulines 

2. Biothérapies Innovantes

Trois nouvelles thérapies ciblées sont désormais disponibles en France :

• Ravulizumab : agit sur la voie du complément, impliquée dans la destruction des récepteurs d’acétylcholine.
• Efgartigimod : réduit les auto‑anticorps en ciblant les récepteurs FcRn.
• Zilucoplan : bloque la protéine C5 du complément pour prévenir les dommages musculaires.

3. La Thérapie Cellulaire : L’espoir des Cellules CAR‑T

Les cellules CAR‑T, déjà utilisées en cancérologie, sont en phase de test pour la myasthénie. Elles pourraient permettre une destruction spécifique des lymphocytes B producteurs d’auto‑anticorps, offrant un espoir de traitement curatif.

Les Défis Restants

Malgré ces avancées, la myasthénie reste une maladie imprévisible et invalidante :

• La fatigue musculaire limite le quotidien des patients.
• L’impact psychologique est fort : anxiété et dépression sont fréquentes.
• La maladie nécessite une prise en charge personnalisée pour optimiser la qualité de vie des patients.

Avec plus de 800 publications scientifiques et 70 essais cliniques en cours, la recherche continue d’explorer de nouvelles pistes pour améliorer le diagnostic et le traitement de cette maladie complexe.

Des équipes de recherche française s'intéressent au rôle du thymocyte, le lymphocyte T dans le thymus. Si ces thymocytes morts ne sont pas éliminés correctement, les cellules apoptotiques deviennent nécrotiques et libèrent leur contenu intra‑cellulaire. Cela pourrait activer des voies de signalisation suggérant une infection et donc sécrétion d’interferons entrainant une inflammation thymique.

L’AFM‑Téléthon et la communauté scientifique poursuivent leurs efforts pour offrir aux patients atteints de myasthénie auto‑immune des solutions thérapeutiques plus efficaces et adaptées.

Conclusion

La myasthénie auto‑immune est une maladie rare mais de mieux en mieux comprise. Grâce aux avancées scientifiques et médicales, de nouveaux traitements voient le jour, ouvrant des perspectives encourageantes pour les patients myasthéniques